Krešimir Krnjevic, récipiendaire

Neurophysiologiste

Naissance le 7 septembre 1927 à Zagreb, Croatie, décès le à 

Prix remis le 6 décembre 1997

Biographie

Zagreb, Genève, Le Cap, Édimbourg, Seattle, Canberra, Cambridge…
Krešimir Krnjevic a traversé le monde avant de se fixer à
Montréal en 1965. Professeur invité en 1964, il sera nommé,
l’année suivante, professeur de physiologie et directeur du Département
de recherche en anesthésie de l’Université McGill. Il aménage
aussitôt un laboratoire au douzième étage de l’édifice
McIntyre de la Faculté de médecine, qui vient tout juste alors
d’être inauguré. Plus de 30 ans plus tard, il y mène toujours
ses travaux de recherche sur la physiologie du système nerveux et du
cerveau.

Montréal, par la grande porte

Au moment où il s’installe à Montréal, Krešimir Krnjevic
apporte une solide formation : un doctorat en physiologie de l’Université
d’Édimbourg et des stages postdoctoraux à l’Université
de Washington, puis à l’Australian National University, suivis de cinq
années à Cambridge. Ayant côtoyé les meilleurs neurophysiologistes
de l’heure : D. Whitteridge, R. Miledi et J.C. Eccles (Prix Nobel 1964), il
applique avec habileté, en les améliorant, les techniques d’électrophysiologie,
de neurochimie et de neuropharmacologie que lui ont transmises ses maîtres.
Dans leur sillage, il s’engage dans l’étude des propriétés
des fibres nerveuses et de celles de leurs points de liaison, les synapses.
Ses publications, au nombre d’une soixantaine, font déjà état
de percées remarquées. Il arrive donc dans la métropole
précédé de ses succès. Ses travaux concernent les
cellules du système nerveux périphérique et celles de la
moelle épinière, ainsi que les neurones du cerveau auxquels il
va dorénavant consacrer l’essentiel de ses recherches.

Durant les années 60, l’ensemble de la communauté scientifique
biomédicale estime que les neurotransmetteurs, comme l’acétylcholine
et la noradrénaline, dont on a mis en évidence le rôle de
médiateurs du système nerveux périphérique (nerfs
moteurs, sensitifs, sympathiques et parasympathiques), assument les mêmes
fonctions au sein du système nerveux central. La majorité des
chercheurs explorent alors les propriétés électrophysiologiques
des cellules nerveuses et considèrent les neurones comme une sorte de
réseau électrique. Il faut un singulier entêtement pour
s’opposer au courant dominant. On doit aussi et surtout obtenir des résultats
expérimentaux indubitables.

« Nul ne soupçonnait qu’un produit aussi banal et aussi répandu
que le glutamate, un dérivé du métabolisme du glucose présent
dans toutes les cellules, puisse être doté de propriétés
de médiateur comparables à celles des synapses. Nul ne se doutait
non plus que l’acide gamma-amino butyrique (GABA) jouait un rôle d’inhibiteur
: autre fonction dévolue aux synapses naturelles », rappelle Krešimir
Krnjevic. Pour mettre en évidence ces propriétés, il convient
d’enregistrer ce qui se passe à l’intérieur d’un neurone du cortex
en présence du médiateur (glutamate ou GABA) placé à
l’extérieur. La principale difficulté consiste à enregistrer
la réaction (stimulation ou inhibition) de neurones précis de
telle sorte qu’aucune interférence ne puisse brouiller la réponse
attendue. C’est alors que Krešimir Krnjevic et ses collègues mettent
au point une méthode ingénieuse connue de nos jours sous le nom
de « technique de micro-iontophorèse ». Celle-ci consiste
à accoupler deux micropipettes de manière que leurs pointes soient
décalées l’une par rapport à l’autre. L’une pénètre
donc dans la cellule, tandis que l’autre reste à l’extérieur.
Solidifiées par du ciment dentaire, les micropipettes demeurent parallèlement
rigides. La diffusion de glutamate à l’extérieur de la cellule
se traduit par l’enregistrement d’une excitation; la diffusion de GABA entraîne
une inhibition. La multiplication de ce genre d’expérience (sur plus
de 4 000 neurones) conduira Krešimir Krnjevic à proposer que le
glutamate et le GABA sont les principaux transmetteurs synaptiques dans le cerveau
et que les crises d’épilepsie s’expliqueraient en grande partie par l’absence
d’inhibition du potentiel d’action des cellules du cortex.

C’est peu à peu que la communauté des chercheurs reconnaît
la justesse des hypothèses, des démonstrations et des méthodes
de Krešimir Krnjevic. Dès lors s’impose l’idée que les médiateurs
principaux de la transmission synaptique sont des acides aminés. Le scientifique
de McGill parvient ainsi à proposer une conception unifiée des
modalités de la neurotransmission. Il en fait une synthèse publiée
en 1974 sous le titre suivant : Chemical Nature of Synaptic Transmission
in Vertebrates,
ouvrage de référence considéré
comme un chef-d’œuvre scientifique.

Par ailleurs, Krešimir Krnjevic découvre que l’acétylcholine
augmente l’activité des neurones du cortex en réduisant leur perméabilité
aux ions potassium. Ainsi, pour la première fois, il montre qu’un phénomène
de décroissance de perméabilité se trouve à la source
d’une propriété physiologique positive. La dégénérescence
des fibres cholinergiques expliquerait donc des maladies du type Alzheimer.
Dans la même optique, il met en évidence un rôle important
du calcium intracellulaire dans le contrôle de l’excitabilité neuronale:
par l’augmentation de la perméabilité au potassium, le calcium
s’oppose à l’activité cholinergique nécessaire au maintien
de l’état de conscience éveillé.

À la tête de sa profession

Krešimir Krnjevic dirige le Département de physiologie de la Faculté
de médecine de l’Université McGill de 1978 à 1987. «
Heureusement, dit-il, mon bureau n’était pas très loin de mon
laboratoire. » De plus, il contribue à la diffusion et au rayonnement
de la recherche, notamment à titre d’éditeur en chef du Journal
canadien de physiologie et pharmacologie
(1972-1978), de président
de la Société de physiologie de Montréal et de la Société
canadienne de physiologie ou en tant que membre de la Société
royale du Canada, du Conseil de la recherche en santé du Québec
et du Conseil de l’Union internationale des sciences physiologiques.

Considéré aujourd’hui comme l’un des plus grands neurophysiologistes
mondiaux, Krešimir Krnjevic a enrichi la médecine de connaissances
fondamentales. Récemment, il semble avoir ouvert une piste en vue d’éclaircir
un peu plus encore les mécanismes de l’anesthésie. En effet, il
a constaté que l’augmentation des ions calcium intracellulaires, associée
à l’hypoxie ou à l’hypoglycémie, supprime quasi instantanément
l’activité des neurones de certaines parties du cerveau et particulièrement
ceux de l’hippocampe. Il poursuit ses recherches.

Résumé de la carrière de Krešimir Krnjevic

1953
Doctorat en neurophysiologie de l'Université d'Édimbourg

1965-1999
Directeur du Département de recherche en anesthésie de l'Université McGill

1972-1978
Éditeur en chef du Journal canadien de physiologie et pharmacologie

1978-1987
Directeur du Département de physiologie de la Faculté de médecine de l'Université McGill

1984
Prix Michel-Sarrazin de la Société canadienne de physiologie

1984
Prix Gairdner international

1987
Officier de l'Ordre du Canada

1992
Membre de l'Academie Croate des Arts & Sciences

1997
Prix Wilder-Penfield

2001
Professeur émérite de l'Université McGill

Information complémentaire

Date de remise du prix :
6 décembre 1997

Membres du jury :
Pierre Chartrand (président)
Éveline De Médicis
Barbara Hales
Jean-Marie Moutquin
Andrée Roberge

Crédit photo :
Marc-André Grenier

Texte :
Bernard Lévy

Mise à jour : Nathalie Kinnard